“La strada per trattare efficacemente la Malattia di Huntington è probabilmente ancora lunga, ma all’orizzonte sembra si cominci a vedere la terraferma”. Queste sono state le parole del Presidente Maurizio Grossi, al termine dell’intervento a cui – insieme alla Prof. Elena Cattaneo – ho avuto l’onore di partecipare lo scorso 8 settembre, e che ringrazio sentitamente, insieme a tutta l’Associazione, per la gentile e affettuosa accoglienza riservatami.
Sono passati 30 anni dalla scoperta del gene responsabile della Malattia di Huntington (MH) – era il 1993 – e i progressi nel campo sono stati numerosi, grazie al lavoro di migliaia di ricercatori in tutto il mondo. La navigazione non è finita e monitoriamo ogni ricerca e ogni sperimentazione clinica per capire se e quando diventerà un passo cruciale verso quella terraferma, che vorremmo vedere sempre più illuminata.
Cominciano ad essere numerose le sperimentazioni cliniche attive o prossime per la MH. Ho contato almeno sedici aziende che si stanno cimentando per trasferire alla sperimentazione clinica i più recenti risultati della ricerca, soprattutto nel campo del silenziamento genico, volto cioè a modificare, spegnere o ridurre i livelli del gene huntingtina (HTT), responsabile della patologia. Di seguito è un breve resoconto delle aziende farmaceutiche pioniere di queste strategie. Tra queste: Roche, Wave Life Sciences, PTC Therapeutics e molte altre.
ROCHE: GENERATION-HD1 E GENERATION-HD2
Roche è stata la prima a dimostrare che è possibile ridurre i livelli della proteina HTT nel contesto della sperimentazione clinica denominata “GENERATION-HD1”, di Fase III che coinvolgeva oltre 800 partecipanti (1). Il farmaco in questione, il Tominersen, è un oligonucleotide antisenso (ASO) progettato per riconoscere e legarsi al gene HTT bloccandone la funzione (2). Tuttavia, nel marzo 2021, dopo una attenta disamina da parte dei comitati indipendenti che seguono ogni studio clinico (a tutela dei pazienti), la sperimentazione veniva interrotta a causa di problemi di sicurezza: il rapporto rischio-
Nonostante la battuta d’arresto, Roche ha successivamente analizzato approfonditamente i dati raccolti, scoprendo che alcuni partecipanti più giovani con sintomi lievi sembravano trarre beneficio dal trattamento. Questo ha portato, nel febbraio 2023, all’inizio di una nuova sperimentazione clinica, nota con il nome “GENERATION-HD2”, che prevede la somministrazione di dosi più basse del farmaco per valutare la sua sicurezza e l’efficacia nel ridurre i livelli della proteina HTT (3).
beneficio nella somministrazione del farmaco non era infatti favorevole.
GENERATION-HD2 è oggi in fase di arruolamento e si svolgerà in 4 continenti con ospedali coinvolti in 15 paesi sparsi tra Nord America, Sud America, Oceania ed Europa, tra cui Milano presso l’Istituto Neurologico Carlo Besta. La sperimentazione coinvolgerà 360 pazienti tra i 25 e 50 anni e si concluderà nel Febbraio 2026.
WAVE LIFE SCIENCES: PRECISION-HD E SELECT-HD
Un’altra azienda pioniera nel campo della sperimentazione clinica per la MH è Wave Life Sciences, che dal 2017 ha iniziato le sperimentazioni cliniche “PRECISION-HD1” e “PRECISION-HD2” con l’obiettivo di sviluppare due molecole in grado di abbattere i livelli della proteina HTT, WVE-120101 e WVE-120102 (4, 5). Queste due molecole, pur essendo anch’esse degli ASO, a differenza di quelle della Roche sono progettate per colpire specifiche varianti genetiche presenti solo nel gene HTT espanso, proteggendo così l’altra copia sana del gene (di ciascun gene abbiamo due copie, nella malattia solo una delle due copie è alterata).
Nel 2021 però, Wave Life Sciences annunciava che i risultati dei suoi studi di Fase I e II PRECISION-HD1 e PRECISION-HD2 non avevano portato ad alcuna evidenza di una riduzione della proteina HTT in tutti gli 88 pazienti partecipanti.
Così, nel 2021, nasce il trial clinico di Fase II SELECT-HD (6) che si è concluso nel maggio di quest’anno (7) dove la Wave ha sviluppato un’altra molecola (8) sempre con lo stesso principio d’azione, un ASO che però in questo caso riconosce un’altra variante nel gene HTT espanso presente nel 40% dei pazienti. Questa variante è chiamata SNP3.
WVE-003 ha dimostrato di ridurre in modo significativo i livelli della proteina HTT espansa, lasciando intatta la forma normale. Lo studio rappresenta una pietra miliare poiché è la prima volta che una molecola si dimostra capace di influenzare solo la forma dannosa del gene HTT. Con dati incoraggianti sulla sicurezza, il prossimo passo sarà un test su un gruppo più ampio di circa 150 persone in Fase III.
PTC THERAPEUTICS: PIVOT-HD
PTC Therapeutics sta attualmente conducendo studi clinici con la sperimentazione di Fase II ”PIVOT-HD” avviata nell’aprile del 2022 su una molecola chiamata PTC-518, progettata per ridurre i livelli della proteina HTT nei pazienti affetti dalla MH (9).
L’aspetto straordinario di questa sperimentazione è che PTC-518 viene somministrato per via orale. Esso agisce modificando la struttura del gene HTT per impedire la produzione della proteina (10). Contiene un pezzo di DNA che si lega al gene inserendo delle lettere (nucleotidi) che modificano la sequenza del gene stesso. Così verrà prodotta una proteina HTT mutata non funzionante che verrà degradata dal nostro sistema.
Data la necessità di indirizzare efficacemente la molecola nel cervello, la pillola è stata appunto progettata per attraversare la barriera emato-encefalica evitando la somministrazione per iniezione lombare.
Lo studio è stato condotto somministrando la molecola WVE-003 tramite puntura lombare in singola dose o multipla dose ad un totale di 47 pazienti nei primi stadi della malattia, tra i 25 e 60 anni.
Lo studio si è condotto in Canada, Australia ed Europa, tra cui in Italia, al centro ricerche cliniche a Verona.
Risultati preliminari dello scorso giugno (11) hanno mostrato che PTC-518 non solo è ben tollerato, ma è anche in grado di ridurre significativamente i livelli della proteina HTT oltre a rallentare la progressione dei sintomi motori della malattia.
Considerando i dati promettenti, PTC Therapeutics sta attualmente ampliando la Fase II della sperimentazione, reclutando diversi pazienti di età maggiore ai 25 anni e nelle prime fasi della patologia fino al raggiungimento di un numero maggiore di 200 pazienti con l’obiettivo di confermare i dati preliminari ottenuti.
L’arruolamento si sta verificando in diversi paesi tra Stati Uniti, Australia ed Europa, tra i quali Milano, all’Istituto Carlo Besta.
UNIQURE: HD-GENETRX-1 E HD-GENETRX-2
Esso viene somministrato attraverso un’iniezione direttamente al cervello. Quindi i pazienti si sottopongono ad un vero e proprio intervento chirurgico.
Nel Giugno del 2019, Uniqure ha avviato i trial di Fase I/II denominati “HD-GeneTRX-1” e “HD-GeneTRX-2” per studiare la sicurezza e la tollerabilità della prima terapia genica per la MH utilizzando un prodotto chiamato AMT-130 su 39 pazienti di età compresa tra 25 e 65 anni (12). AMT-130 è costituito da una sequenza di nucleotidi che si legano al gene HTT bloccando la sua funzione.
Ai 39 partecipanti agli studi è stata somministrata o una dose elevata o una dose bassa di AMT-130.
La buona notizia è che l’AMT-130, sia alla dose bassa che a quella alta, sembra essere relativamente sicuro (15).
Oltre ad un abbassamento di biomarcatori dell’avanzamento della patologia, i primi dati relativi a 9 pazienti che hanno assunto la dose elevata di AMT-130 mostrano come la progressione della malattia sembra essere stata rallentata di circa l’80%. Occorre considerare che si tratta soltanto di dati relativi a 9 persone, quindi devono essere interpretati con cautela.
Attualmente la sperimentazione si sta svolgendo negli Stati Uniti, in Olanda e Gran Bretagna, e ha una conclusione stimata per aprile 2029. Attendiamo comunque costanti aggiornamenti.
SKYHAWK THERAPEUTICS: SKY-0515
Il 10 luglio 2024 l’azienda Skyhawk Therapeutics ha rilasciato un aggiornamento sulla sperimentazione di Fase I in corso sulla molecola SKY-0515 (16).
SKY-0515 è una pillola progettata per ridurre sia la proteina HTT che la proteina PMS1, un fattore chiave dell’espansione del tratto CAG. Quindi per la prima volta in una sperimentazione, si sta affrontando un approccio di abbattimento della proteina e anche di riduzione delle ripetizioni CAG nel gene HTT.
La piccola sperimentazione è stata condotta in Australia. SKY-0515 è stata per adesso somministrata soltanto a persone sane, senza il gene HTT espanso. Finora, la molecola di Skyhawk sembra essere sicura e ben tollerata a tutte le dosi testate.
I partecipanti allo studio hanno ricevuto la molecola a dosi crescenti riscontrando un abbassamento dose-dipendente della proteina HTT. SKY-0515 inoltre sembra essere molto potente, con soli 9 mg (la dose elevata testata in questo studio di Fase I), la molecola è in grado di ridurre i livelli di HTT di circa il 70%!
Ora Skyhawk inizierà la parte successiva della sperimentazione di Fase I dove verranno somministrati due dosaggi di SKY-0515 su pazienti in stato iniziale della MH. Il reclutamento per questa parte della sperimentazione è iniziato proprio a luglio di quest’anno.
Se si confermeranno i dati ottenuti anche sui pazienti, Skyhawk prevede di avviare uno studio di Fase II all’inizio del 2025. Sebbene l’attuale Fase I sia condotta in Australia, non abbiamo ancora dettagli su dove si svolgerà il potenziale studio di Fase II.
UN FUTURO PIENO DI PASSI CI ATTENDE
Sono dunque numerose le sperimentazioni cliniche in corso ad oggi. Lo scorso settembre si è tenuta la conferenza annuale dello EHDN (European Huntington’s Disease Network, https://ehdn.org/it/), e numerosi colleghi del laboratorio vi hanno partecipato. Il loro resoconto era ricco di sperimentazioni pre-cliniche sui meccanismi molecolari e cellulari della MH, ma siamo anche venuti a conoscenza di ulteriori aziende che si stanno impegnando su sperimentazioni cliniche per la MH. In questo breve testo abbiamo soltanto descritto alcune di esse che puntano ad un abbassamento della proteina HTT ma sono molte altre le aziende mirano al miglioramento della sintomatologia. Tra queste figurano le molecole Ingrezza (Kinect-HD), SOM3355 (SOM Biotech), SAGE718 (Sage-Therapeutics) e Pridopidina, sviluppata da Prilenia Therapeutics e studiata nella passata sperimentazione clinica Pride-HD e tuttora in corso con la recente sperimentazione clinica “Proof-HD”. (17).
Solo pochi anni fa, scrivere un resoconto così ricco di sperimentazioni cliniche per la MH sarebbe stato impensabile. Oggi, grazie all’impegno instancabile di ricercatori, medici e aziende farmaceutiche, le possibilità sono molteplici. Anche se il percorso verso il successo è ancora incerto, nessuno si fermerà mai e la ricerca continuerà fino al traguardo di una cura per questa malattia.
Acronimi
HTT, huntingtina; MH, Malattia di Huntington; ASO, oligonucleotide antisenso.
Dr. Davide Scalzo, dottorando di ricerca Università degli Studi di Milano
Referenze
(1) A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Intrathecally Administered RO7234292 (RG6042) in Participants With Manifest Huntington’s Disease, ClinicalTrials.gov ID NCT03761849.
(2) Tabrizi SJ, Leavitt BR, Landwehrmeyer GB, et al. Targeting Huntingtin Expression in Patients with Huntington’s Disease [published correction appears in N Engl J Med. 2019 Oct 3;381(14)
(3) GENERATION HD2. A Study to Evaluate the Safety, Biomarkers, and Efficacy of Tominersen Compared With Placebo in Participants With Prodromal and Early Manifest Huntington’s Disease, ClinicalTrials.gov ID NCT05686551.
(4) Safety and Tolerability of WVE-120101 in Patients With Huntington’s Disease (PRECISION-HD1), ClinicalTrials.gov ID NCT03225833
(5) Safety and Tolerability of WVE-120102 in Patients With Huntington’s Disease (PRECISION-HD2), ClinicalTrials.gov ID NCT03225846
(6) Study of WVE-003 in Patients With Huntington’s Disease, ClinicalTrials.gov ID NCT05032196
(7) Wave Press Update. (https://wavelifesciences.com/wp-content/uploads/2023/12/HD-Community- Letter-August-3-2023.pdf)
(8) Iwamoto N, Liu Y, Frank-Kamenetsky M, et al. Preclinical evaluation of stereopure antisense oligonucleotides for allele-selective lowering of mutant HTT. Mol Ther Nucleic Acids. 2024;35(3):102246. Published 2024 Jun 11.
(9) A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of PTC518 in Participants with Huntington’s Disease (HD), ClinicalTrials.gov ID NCT05358717
(10) Gao L, Bhattacharyya A, Beers B, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of PTC518, an oral huntingtin lowering splicing modifier: A first-in-human study. Br J Clin Pharmacol. Published online August 18, 2024.
(11) Interim PIVOT-HD Results Demonstrate Evidence of Favorable CNS Biomarker and Clinical Effects at Month 12 in Huntington’s Disease Patients. June 20, 2024
(12) Safety and Proof-of-Concept (POC) Study With AMT-130 in Adults With Early Manifest Huntington’s Disease, ClinicalTrials.gov ID NCT04120493
(13) Vallès A, Evers MM, Stam A, et al. Widespread and sustained target engagement in Huntington’s disease minipigs upon intrastriatal microRNA-based gene therapy. Sci Transl Med. 2021
(14) Spronck EA, Vallès A, Lampen MH, et al. Intrastriatal Administration of AAV5-miHTT in Non-Human Primates and Rats Is Well Tolerated and Results in miHTT Transgene Expression in Key Areas of Huntington Disease Pathology. Brain Sci. 2021;11(2):129.
(15) uniQure Announces Positive Interim Data Update Demonstrating Slowing of Disease Progression in Phase I/II Trials of AMT-130 for Huntington’s Disease. July 9, 2024
(16) Skyhawk’s SKY-0515 Shows Significant Lowering of Huntingtin mRNA in Phase 1 Study, July 11, 2024
(17) Huntington’s Disease Society of America: Therapies in Pipeline. https://hdsa.org/hd- research/therapies-in-pipeline/.