Il 2015 è stato un anno cruciale nella storia della Malattia di Huntington: per la prima volta si definiscono le condizioni per l’avvio di una sperimentazione clinica innovativa che coinvolge circa 800 partecipanti provenienti da 19 Paesi nel mondo. A guidare la sperimentazione, denominata GENERATION HD1, è il colosso farmaceutico ROCHE, insieme a Ionis. L’obiettivo di GENERATION HD1 è valutare l’efficacia di un potenziale farmaco innovativo che mira a interferire direttamente con la causa della malattia. Questo farmaco si chiama, in termini generici, oligonucleotide antisenso (il cui acronimo è ASO) ed è specifico per il gene Huntingtin la cui mutazione è responsabile della malattia. Una volta somministrato, ci si aspetta che l’ASO “riconosca” il solo gene Huntingtin tra i tanti nostri geni, impedendo che da esso si formi la proteina tossica che danneggia i nostri neuroni. Questo potenziale farmaco ASO sviluppato da Roche ed utilizzato in questo studio clinico si chiama “Tominersen”.

Nel 2017, anche Wave Life Sciences, un’altra importante azienda farmaceutica, intraprendeva due sperimentazioni cliniche (chiamate PRECISION-HD1 e PRECISION-HD2), nelle quali venivano somministrati due diversi farmaci ASO costruiti diversamente rispetto a quello di ROCHE, ma anche in questo caso destinati ad interferire con il gene di Huntingtin. Ciascuno di noi ha due copie dello stesso gene; nel caso delle persone con malattia di Huntington solo una delle due copie è mutata mentre l’altro gene è “sano”. L’idea di Wave è stata quella di disegnare e produrre farmaci ASO che interferissero solo con il gene mutato e non con il suo “omologo” sano. L’attività del gene sano va infatti preservata (molti studi lo dicono, inclusi quelli condotti nel laboratorio dell’Università di Milano diretto dalla prof.ssa Elena Cattaneo) ed ecco perché gli sviluppi farmaceutici e della ricerca puntano a farmaci che riconoscano solamente il gene mutato.

Nel 2021 arrivò la doccia fredda. Dopo un’attenta valutazione dei dati clinici raccolti, un comitato di esperti esterno a ROCHE sanciva che non sussistevano le condizioni per continuare la sperimentazione con l’ASO utilizzato, in quanto il rapporto rischio-beneficio nella sperimentazione GENERATION HD1 non era favorevole. In altre parole, i rischi (gli effetti collaterali) erano maggiori dei benefici. Lo studio di ROCHE venne quindi interrotto. La notizia fu un’enorme delusione per i partecipanti, le famiglie, l’intera comunità Huntington ed i ricercatori. Non fu l’unica. Nello stesso periodo, anche Wave Life Sciences comunicava l’interruzione delle sperimentazioni per la mancanza di miglioramenti: il potenziale farmaco non produceva gli effetti sperati di riduzione dei livelli di huntingtina mutata. Anni di ricerca, montagne russe di speranza, sembravano cadere uno dopo l’altro in risposta a questi comunicati.

Non è così. Quando lungo un tragitto si sbaglia fermata si riparte cercando la strada giusta: fino a che si è su una strada le direzioni possono essere tantissime. È importante ricordare che i fallimenti sono parte integrante della scienza e della ricerca in quanto costruttori del percorso necessario per raggiungere il traguardo immaginato e che le nuove scoperte possono nascere anche dai fallimenti. Basti pensare alla scoperta inaspettata della penicillina fatta dal biologo e farmacologo Alexander Fleming, premio Nobel per la medicina. Fleming, durante i suoi studi scoprì gli antibiotici a seguito di un esperimento fallito e causato da un errore imprevisto. Di fatto, il fallimento di Fleming ha rappresentato una pietra miliare nella storia della medicina, grazie al quale oggi combattiamo un enorme numero di infezioni batteriche. I fallimenti nella scienza possono anche essere la misura di una ricerca estrema, senza sosta e continua, che ci porta sempre ai limiti di ciò che è noto, dove non c’è mai stato nessuno prima, pronti a guadagnare un nuovo pezzo di conoscenza. A volte la conquista arriva (sempre dopo anni) forte e chiara. Altre volte invece quel che scopriamo è una strada chiusa. Anche così si avanza, escludendo strade.

Da quella doccia fredda sono passati due anni durante i quali nessuno si è dato per vinto. La grossa mole di dati raccolti in GENERATION HD1 è stata infatti analizzata e rivalutata minuziosamente da gruppi di esperti per capire cosa non avesse funzionato e cosa potrebbe essere migliorato in futuro grazie alle nuove conoscenze generate dalla generosa partecipazione dei tanti pionieri della medicina, i malati, le loro famiglie, i medici, gli scienziati, le associazioni. Rigore e senso del dovere verso la comunità Huntington hanno spinto ad un’intensa disamina di ogni dato clinico così da identificare lungo quel cammino impervio un appiglio, un sentiero nuovo, un’altra strada verso la meta. Perché per quante volta si fallisca, la meta da raggiungere non cambia, ed ogni fallimento o deviazione altro non sono che un continuo avvicinamento ad essa.

Si arriva così a settembre 2022, con la notizia che ROCHE intraprenderà una nuova sperimentazione chiamata GENERATION HD2 usando una diversa somministrazione del suo farmaco ASO. Verranno coinvolti 360 partecipanti da 15 diversi Paesi nel mondo, aventi sintomi della Malattia di Huntington ad uno stadio precoce. Lo studio clinico durerà 16 mesi e, come per GENERATION HD1, verrà raccolta una grande quantità di dati che permetterà di valutare l’efficacia e la sicurezza della nuova somministrazione di Tominersen. In particolare, si esplorerà l’efficacia delle nuove dosi somministrate nel bloccare la formazione della proteina huntingtina tossica e si valuteranno dei “biomarcatori”, ovvero delle molecole la cui analisi darà un’indicazione dello stato di malattia dei partecipanti in risposta alle somministrazioni di Tominersen. La nuova sperimentazione è già iniziata.

Anche Wave Life Sciences non si è arresa ed ha recentemente intrapreso una sperimentazione chiamata SELECT-HD, utilizzando un nuovo ASO la cui struttura molecolare è stata migliorata rispetto ai precedenti, sulla base delle informazioni ottenute negli studi interrotti ad inizio 2021. Un piccolo ma importante risultato di questa nuova sperimentazione è arrivato: a settembre è stato comunicato che il nuovo prodotto era in grado di impedire la formazione della proteina huntingtina tossica riducendone i livelli del 22%. Per la prima metà del 2023 si prevede di avere altri dati.

Oltre alle sperimentazioni cliniche di ROCHE e Wave Life Sciences, risultano attive più di dieci sperimentazioni cliniche tutte volte a interferire direttamente con la formazione di huntingtina tossica e a contrastare i sintomi della malattia. Ad esempio, nella sperimentazione condotta da UniQure viene utilizzato il potenziale farmaco AMT-130 con lo stesso scopo di impedire la formazione di proteina huntingtina mutata. Un simile approccio è seguito nello studio PIVOT-HD nel quale viene somministrato il potenziale farmaco PTC518. È importante sottolineare che gli studi che interferiscono con la formazione di huntingtina tossica non sono le uniche sperimentazioni attive. Altri trattamenti che mirano a migliorare i sintomi della malattia sono in valutazione, nel contesto di studi clinici già avviati. Tra questi figurano la somministrazione di Pridopidina (PROOF-HD), SAGE-718 (Sage Therapeutics), BV-101 (AskBio), SOM3355 (SOM Biotech) e ANX005 (Annexon).

Molte sono dunque le strategie in studio volte a contrastare l’insorgenza e la progressione della Malattia di Huntington. Questo è avvenuto grazie alla conoscenza accumulata e allo sviluppo di nuove tecnologie ma, soprattutto, grazie ad una comunità Huntington attiva ed inclusiva. È grazie alla sua forza, la sua resilienza e generosità che è stato possibile guardare avanti con fiducia, affrontando strade impervie, cadute e risalite. Questa comunità è la rappresentazione del collante che permette un dialogo continuo tra scienza, medicina, persone, malattia, speranza, futuro. Questo punto di forza è la bussola che ci guida in ogni momento, in ogni luogo, verso l’obiettivo che tutti condividiamo.